Spremljanje uspešnosti zdravljenja multiple skleroze z novimi zdravili

Multipla skleroza (MS) je kronična vnetna in avtoimunska bolezen osrednjega živčevja (OŽ). Čeprav jo najpogosteje pojmujemo kot demielinizacijsko, je vse več dokazov, da se nevrodegeneracija začne že zgodaj v poteku bolezni in da je verjetno izzvana z vnetnimi procesi. Najpogostejša je recidivno-remitentna MS (RRMS), ki jo že dve desetletji zdravimo z različnimi zdravili z vplivom na imunsko odzivnost (imunomodulatorna zdravila), s katerimi lahko zmanjšamo aktivnost bolezni (število zagonov) in upočasnimo nepovratne degenerativne spremembe. Z naraščanjem terapevtskih možnosti postaja vse pomembnejše spremljanje uspešnosti in prilagajanje zdravljenja posamezniku, še posebej, ker imajo lahko številna od zdravil, ki vplivajo na potek bolezni, resne neželene učinke.

Postavitev diagnoze in izbira zdravljenja

Diagnostičnih testov, ki bi bili specifični za MS ne poznamo, prav tako ni nobeden od simptomov in znakov bolezni značilen le za MS. Postavitev diagnoze zato temelji na klinični sliki, ki je podprta z rezultati slikovnih in laboratorijskih preiskav, pri čemer je osrednjega pomena dokaz razsoja bolezni v času in prostoru. Zadnja posodobitev McDonaldovih diagnostičnih meril v letu 2017 omogoča zgodnejšo postavitev diagnoze MS in s tem tudi prejšnje ustrezno zdravljenje, ki pomembno vpliva na potek bolezni in upočasni napredovanje prizadetosti.
Boljše poznavanje ozadja nastanka bolezni je v zadnjih desetletjih omogočilo razvoj novih zdravil, ki vplivajo na potek bolezni (DMT, angl. disease modifying treatment). Po prvih imunomodulatornih zdravilih pred približno 25 leti – interferonu β (IFNβ) in glatiramer acetatu, so sedaj za zdravljenje RRMS odobrena tudi monoklonska protitelesa z imunosupresivnim delovanjem (natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab) ter peroralna zdravila z imunomodulatornim (teriflunomid) in imunosupresivnim (fingolimod, kladribin, dimetil fumarat) učinkom. Dostopna postaja tudi terapija za napredujoče oblike bolezni. Zaradi različnega mehanizma delovanja se zdravila med seboj razlikujejo v svoji učinkovitosti in varnosti. Običajno se zdravljenje začne z varnejšimi in zmerno učinkovitimi zdravili in se v primeru neuspešnosti stopnjuje z bolj učinkovitimi, ki pa imajo tudi večje tveganje za pojav resnih neželenih učinkov, kot so sekundarna avtoimunska ali maligna obolenja in oportunistične okužbe. Z večanjem nabora zdravil je vse več možnosti, da zdravljenje prilagajamo posamezniku glede na njegov potek in aktivnost bolezni, vseeno pa je odziv na zdravljenje težko napovedati vnaprej. Za pravočasno odkrivanje nezadostnega terapevtskega odziva in za obvladovanje oz. preprečevanje hudih neželenih učinkov je zato zelo pomembno individualno spremljanje uspešnosti terapije. 

Spremljanje uspešnosti terapije

Klinično in radiološko spremljanje učinkovitosti terapije

Najpogosteje se odziv na zdravljenje spremlja klinično s pojavom novih zagonov bolezni in z napredovanjem prizadetosti po razširjeni lestvici stopnje prizadetosti (angl. EDSS, expanded disease disabilty scale) ter radiološko s pojavom novih lezij na MRI. Ocena odziva na zdravljenje je odvisna od cilja zdravljenja, ki je z uvedbo novih zdravil pogosto »brez dokazov aktivnosti bolezni« oz. NEDA (angl. no evidence of disease activity). NEDA je kombinirana ocena, ki vključuje vse najpomembnejše cilje – odsotnost zagonov, odsotnost napredovanja po EDSS ter odsotnost novih (povečanih) ali s kontrastnim sredstvom obarvanih (aktivnih) lezij na MRI. Glavna pomanjkljivost cilja NEDA je, da z njim težje sledimo nekaterim pomembnim izhodom zdravljenja oz. znakom napredovanja bolezni, kot sta npr. utrudljivost in kognitivni upad, ki so razmeroma slabo zastopani v lestvici EDSS. Prav tako lahko največkrat, odvisno od protokola MRI, spremljamo pojav novih lezij le v beli, težje pa v sivi možganovini.

Laboratorijsko spremljanje uspešnosti terapije

Laboratorijsko spremljanje zdravljenja se razlikuje v odvisnosti od pričakovanih neželenih učinkov in možnosti pojava protiteles (angl. ADA, anti-drug antibodies) proti izbrani učinkovini. Zdravila z imunosupresivnim delovanjem vplivajo na potek bolezni z zmanjšanjem odzivnosti ali učinkovitosti imunskega sistema, zato jih pogosto povezujemo z značilno limfopenijo (znižanje številčne koncentracije limfocitov v krvi),  povečanim tveganjem za oportunistične okužbe, malignimi obolenji ter manjšim odzivom na cepljenje. V nekaterih primerih lahko z laboratorijskimi preiskavami ocenimo neposreden biološki učinek zdravil, v bodoče pa bi z biološkimi označevalci želeli spremljati tudi vpliv zdravil na vnetje in nevrodegeneracijo oz. sledili aktivnosti bolezni.

Protitelesa proti učinkovini (ADA)

Rekombinantni proteini in humanizirana monoklonska protitelesa (natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab) imajo imunogen potencial, zato lahko izzovejo nastanek ADA. Določanje ADA je uveljavljen kazalnik uspešnosti terapije predvsem pri IFNβ in natalizumabu. Večina bolnikov (do 90 %) se na zdravljenje z IFNβ odzove s tvorbo ADA, vendar biološki in terapevtski učinek preprečujejo le nevtralizacijska protitelesa, ki se pojavijo pri manjšem deležu bolnikov. Zdravljenje je priporočljivo ukiniti, če ugotovimo prisotnost nevtralizacijskih ADA dvakrat v obdobju 6 mesecev. Pri zdravljenju z natalizumabom se ADA pojavijo približno pri 6 % bolnikov, praviloma znotraj prvih 4-6 mesecev po uvedbi terapije. Pojav ADA zniža razpoložljive serumske koncentracije natalizumaba in je povezan s pogostejšimi preobčutljivostnimi reakcijami in neželenimi učinki (glavobol, vročina) po infuziji zdravila. ADA proti natalizumabu določamo v prvih 4 mesecih po uvedbi terapije, v primeru nadaljnje aktivnosti bolezni in kadar se pojavijo preobčutljivostne reakcije po intravenski infuziji zdravila.

Ocenjevanje tveganja za progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML)

PML je življenje ogrožajoče, redko demielinizacijsko obolenje OŽ, nastalo zaradi reaktivacije virusa John Cunningham (JC), s katerim se 60-80 % populacije okuži že v otroštvu. Virus JC vztraja v organizmu v latentni obliki in praviloma ne povzroča kliničnih znakov, oportunistična okužba se pojavi le v primeru oslabljenega imunskega odziva – predvsem okrnjene funkcije limfocitov T CD4+ pri bolnikih na imunosupresivni terapiji (avtoimunska obolenja, transplantacije) ali pri okužbah z virusom HIV in hematoloških malignih obolenjih. Natalizumab poveča tveganje za PML. Pri MS bolnikih na terapiji z natalizumabom lahko tveganje za PML ocenimo na podlagi predhodne rabe imunosupresivov, trajanja terapije in prisotnosti serumskih protiteles proti virusu JC (anti-JC). Seropozitivnost je predpogoj za razvoj PML, protitelesa anti-JC naj bi bila prisotna pri 50-70 % bolnikov z MS. Za nadaljnjo opredelitev tveganja je v uporabi določanje indeksa protiteles anti-JC (razmerje med signalom bolnikovega seruma in signalom pozitivnega anti-JC kalibratorja). Določamo ga pred zdravljenjem in nato vsakih 6 mesecev. Tveganje za pojav PML je večje pri bolnikih z indeksom anti-JC >1,5, ki so na terapiji dlje časa (> 2  leti).
Pojav PML je možen tudi pri zdravljenju z nekaterimi peroralnimi zdravili, na primer dimetil fumaratom (DMF) in fingolimodom. Mehanizem delovanja DMF ni povsem razumljen, terapevtske učinke najverjetneje posreduje preko aktivacije transkripcijske poti nuklearnega faktorja Nrf2, kar naj bi zvišalo izražanje nekaterih genov in omejilo oksidativne poškodbe in demielinizacijo. Limfopenija se pojavi pri večini z DMF zdravljenih bolnikov, v povprečju se število limfocitov v prvem letu zdravljenja zniža za 30 %, pri 5 % bolnikov pa se lahko pojavi huda limfopenija (< 0,5∙109/L), ki kaže na večje tveganje za PML. Po pričetku zdravljenja se priporoča spremljanje krvne slike na 3 mesece, pri dolgotrajno (> 6 mesecev) znižanem številu limfocitov je potrebno razmisliti o ukinitvi zdravljenja ali pogostejšem spremljanju bolnika. Pri fingolimodu, ki zavira sposobnost limfocitov, da izstopijo iz bezgavk, je koncentracija limfocitov, pri kateri je potrebno pretehtati o koristnosti terapije, nekoliko nižja. Zaradi drugačnega mehanizma delovanja (prerazporeditev limfocitov v limfatično tkivo in ne znižanje absolutnega števila) je znižanje števila perifernih limfocitov na 20-30 % izhodiščnih vrednosti odraz učinkovitosti in zdravljenje se prekine šele pri koncentracijah < 0,2∙109/L.

Zmanjševanje tveganja drugih okužb

Ker je bila pri bolnikih, zdravljenih s fingolimodom, v kliničnih študijah ugotovljena večja pogostost okužb z virusom VZV (varicella zoster virus), je sedaj priporočeno, da pred uvedbo terapije opravimo testiranje na prisotnost protiteles anti-VZV, če bolniki nimajo dokumentacije o opravljenem cepljenju. Če ugotovimo, da nimajo protiteles anti-VZV, naj bi se zdravljenje odložilo in opravilo celotno cepljenje proti noricam. Določanje protiteles proti VZV, virusu HIV ter hepatitisu B in C je priporočeno tudi pred uvedbo alemtuzumaba, kladribina in okrelizumaba . Pri zdravljenju z alemtuzumabom so poročali o težji okužbi z Listerio monocytogenes, zato se za zmanjševanje tveganja okužb sedaj priporoča stroga dieta ali antibiotična profilaksa.

Zgodnje prepoznavanje avtoimunskih obolenj

Pri nekaterih bolnikih zdravljenih z alemtuzumabom se lahko z leti razvije sekundarno avtoimunsko obolenje, največkrat avtoimunski tiroiditis, lahko pa tudi idiopatična trombocitopenična purpura ali Goodpasturjev sindrom (avtoprotitelesa proti bazalni membrani). Po zdravljenju zato mesečno spremljamo ščitnične hormone, ledvično funkcijo in krvno sliko, še 48 mesecev po zadnjem ciklu terapije.

Spremljanje in napovedovanje biološkega učinka

Pri monoklonskih protitelesih, ki povzročijo zmanjšanje števila in funkcije posameznih populacij levkocitov, lahko učinek na imunski sistem neposredno ovrednotimo. Okrelizumab je humanizirano monoklonsko protitelo usmerjeno proti celicam B, ki izražajo antigen CD20 (pred-B in spominske celice B, ne pa limfatične matične celice in plazmatke), in se uporablja za vzdrževalno imunosupresivno terapijo. Čeprav je trenutno predviden fiksni interval apliciranja zdravila, bi lahko hitrost ponovnega porasta limfocitov CD19+ (antigen na površini vseh limfocitov B) po zdravljenju služila za prilagajanje odmernega intervala in odmerka. Z alemtuzumabom, ki se veže na glikoprotein CD52, izražen na površini zrelih limfocitov B in T ter v manjši meri na naravnih celicah ubijalkah in monocitih, dosežemo neselektivno osiromašenje levkocitov, zato se uporablja kot imunska rekonstitucijska terapija. Normalne koncentracije limfocitov B, T CD4+ in CD8+ naj bi se vzpostavile različno hitro po terapiji, od 1 do 3 let, vendar redko ponovno dosežejo izhodiščne vrednosti. Hitrejša ponovna naselitev limfocitov T CD4+  bi lahko napovedovala večjo aktivnost bolezni.

Obeti za spremljanje poteka bolezni in učinkovitosti terapije

Z označevalci, ki odražajo vnetne in degenerativne procese v osrednjem živčevju, bi lahko izboljšali spremljanje poteka bolezni in hitreje prepoznali učinek terapije. Pokazali so, da se koncentracije nekaterih označevalcev vnetja (kemokin CXCL13, hitinaza CHI3L1) in nevrodegeneracije (lahki nevrofilamenti, NFL) v likvorju znižajo po zdravljenju, a je likvor zaradi invazivnosti lumbalne punkcije neprimeren za dolgoročno in pogosto spremljanje učinkov zdravljenja. Z večjo dostopnostjo visoko občutljivih tehnologij bi v prihodnosti lahko spremljali zelo nizke koncentracije NFL v serumu in s tem pridobili dodaten kazalnik učinkovitosti terapije in dodaten cilj zdravljenja.

Obeti za prilagajanje terapije posemezniku

Novosti v diagnostičnih merilih, boljše poznavanje nastanka bolezni in posledično večji nabor zdravil prinašajo pomemben napredek v zdravljenju multiple skleroze. Z novimi zdravili, ki vplivajo na potek bolezni, se vzpostavljajo natančneje opredeljeni cilji zdravljenja, ki zahtevajo tudi skrbnejše in pogostejše spremljanje bolnikov. Ocenjevanje tveganja za pojav neželenih učinkov, klinično in radiološko spremljanje učinkovitosti so podlaga za izboljšan pristop k zdravljenju, s prihajajočimi označevalci za napovedovanje ali zgodnejše prepoznavanje nezadostne učinkovitosti pa bomo lahko terapijo še bolje prilagajali posamezniku.
 

Andreja Emeršič, mag. farm.,
Laboratorij za likvorsko diagnostiko, KO za bolezni živčevja

Literatura

1.    C.A. Dendrou, L. Fugger, M.A. Friese, Immunopathology of multiple sclerosis, Nat. Rev. Immunol. 15 (2015) 545–558.
2.     J. Lycke, H. Zetterberg, The role of blood and CSF biomarkers in the evaluation of new treatments against multiple sclerosis, Expert Rev. Clin. Immunol. 13 (2017) 1143–1153.
3.    N. Garg, T.W. Smith, An update on immunopathogenesis, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis, Brain Behav. 5 (2015) 1–13.
4.     M. Tintore, A. Vidal-Jordana, J. Sastre-Garriga, Treatment of multiple sclerosis — success from bench to bedside, Nat. Rev. Neurol. (2018) 1–3.
5.    C. Marzia, R. William, R. Theo, A. Bertolotto, Drug Efficacy Monitoring in Pharmacotherapy of Multiple Sclerosis With Biological Agents, Ther Drug Monit. 39 (2017) 350–355.
6.     A.J. Thompson, B.L. Banwell, F. Barkhof, W.M. Carroll, T. Coetzee, G. Comi, J. Correale et al., Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria, Lancet Neurol. 17 (2017) 162–173.
7.     M.S. Freedman, E.J. Thompson, F. Deisenhammer, G. Giovannoni, G. Grimsley, G. Keir, S. Ohman, M.K. et al., Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement., Arch. Neurol. 62 (2005) 865–870.
8.    R. Dobson, S. Ramagopalan, A. Davis, G. Giovannoni, Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: a meta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 84 (2013) 909–914.
9.    M. Trojano, M.P. Amato, Multiple sclerosis in 2017: Progress in multiple sclerosis-from diagnosis to therapy, Nat. Rev. Neurol. 14 (2018) 72–73.
10.    A.J. Thompson, S.E. Baranzini, G. Jeroen, B. Hemmer, O. Ciccarelli, Multiple sclerosis, Lancet. 391 (2018) p1549-1636.
11.    H. Hegen, M. Auer, F. Deisenhammer, Predictors of Response to Multiple Sclerosis Therapeutics in Individual Patients, Drugs. 76 (2016) 1421–1445.
12.     L.J. Barten, D.R. Allington, K.A. Procacci, M.P. Rivey, New approaches in the management of multiple sclerosis, Drug Des. Devel. Ther. 4 (2010) 343–366.  
13.    M. Sospedra, R. Planas, R. Martin, Long-term safety and efficacy of natalizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: impact on quality of life, Patient Relat. Outcome Meas. (2014) 25–33.
14.    A.H. Cross, R.T. Naismith, Established and novel disease-modifying treatments in multiple sclerosis, J. Intern. Med. 275 (2014) 350–363.  
15.    G. Giovannoni, Disease-modifying treatments for early and advanced multiple sclerosis: A new treatment paradigm, Curr. Opin. Neurol. 31 (2018) 233–243.
16.    European Medicines Agency, http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000732/WC500051549.pdf.
17.     European Medicines Agency, http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000732/WC500051549.pdf
18.     T. Holmøy, H. von der Lippe, T.M. Leegaard, Listeria monocytogenes infection associated with alemtuzumab - - a case for better preventive strategies, BMC Neurol. 17 (2017) 2015–2018.
19.     G. Ellrichmann, J. Bolz, M. Peschke, A. Duscha, K. Hellwig, D.-H. Lee, R.A. Linker, R. Gold, A. Haghikia, Peripheral CD19+ B-cell counts and infusion intervals as a surrogate for long-term B-cell depleting therapy in multiple sclerosis and neuromyelitis optica/neuromyelitis optica spectrum disorders, J. Neurol. (2018).
20.    B. Quirant-Sánchez, J. V. Hervás-García, A. Teniente-Serra, L. Brieva, E. Moral-Torres, A. Cano, E. Munteis, M.J. Mansilla, S. Presas-Rodriguez, J. Navarro-Barriuso, C. Ramo-Tello, E.M. Martínez-Cáceres, Predicting therapeutic response to fingolimod treatment in multiple sclerosis patients, CNS Neurosci. Ther. (2018) 1–10.