Opis potekajočih ARRS projektov

Vzpostavitev klinično-genetske baze bolnikov z dednimi očesnimi boleznimi in priprava pogojev za gensko zdravljenje

Opis projekta

Genske očesne bolezni so skupina redkih bolezni, povzročenih z mutacijami v več kot 200 genih, ki pa skupaj prizadanejo pomembno število ljudi (>30/100,000). Leta 2017 je bilo registrirano prvo zdravilo, ki omogoča vnos neokvarjenega gena v očesno mrežnico (RPE65, LuxturnaTM), klinične raziskave pa so v teku tudi za številne druge gene (ABCA4, MYO7A, RPGR). Vključitev v slednje je trenutno za večino bolnikov edina možnost za dostop do zdravljenja, ki lahko prepreči slepoto.

V Sloveniji imamo dobro razvito mrežo za diagnostiko genskih očesnih bolezni, kar je v okviru programa ARRS razvijala raziskovalna skupina očesne klinike pod vodstvom prof.dr. Marka Hawline pod čigar mentorstvom je doktorirala tudi predlagana nosilka projekta, dr Ana Fakin. V zadnjih 20 letih smo v okviru doktorskih nalog Martine Jarc Vidmar, Petre Popović, Eve Lenassi, Maje Šuštar, Ane Fakin in Xhevata Lumija, sistematično analizirali skupine bolnikov s številnimi redkimi dednimi očesnimi bolezimi (pigmentna retinopatija, Bestova distrofija,
Usherjev sindrom Leberjeva hereditarna optična nevropatija, Stargardtova bolezen, PRPH2-povezane dominantne distrofije, sindrom ESCS) in odstopom mrežnice. Poleg tega smo opredelili uporabnost številnih metode za oceno funkcije in strukture mrežnice in vidnega živca, kot so mikroperimetrija, avtofluorescenca in optične koherentna tomografija ter elektrofiziologija mrežnice in vidnega živca, pri kateri je Očesna klinika v Ljubljani ena izmed vodilnih evropskih centrov. Ana Fakin je nadaljevala raziskovalno delo v sklopu podoktorskega projekta na UCL Institute of Ophthalmology pod mentorstvom prof. Andrew Webster-ja, prof. Michel Michaelides-a in prof. Anthony Moor-a, med čimer je objavila več člankov na temo genotip-fenotip korelacij pri ABCA4 retinopatiji in prejela 2015 ISCEV Eberhardt Dodt Memorial Award za študijo elektrofizioloških značilnosti različnih ABCA4 mutacij.

Genska terapija z vnosom neokvarjenega gena je namenjena zaustavitvi bolezni ali upočasnitvi napredovanja le-te. Tako v študijah lahko traja več let, preden je učinek zdravila dokazan, zaradi česar ima večina študij stroge vključitvene kriterije. Glavni cilj projekta je vzpostaviti sistem, ki bo slovenskim bolnikom z dednimi očesnimi boleznimi omogočil najboljšo možno dostopnost do genskega zdravljenja. V ta namen bomo osnovali klinično-genetsko bazo bolnikov, ki bo vsebovala anonimizirane genetske in klinične podatke, potrebne za vstop v klinične študije. Pri novih bolnikih in še nediagnosticiranih bolnikih bomo opravili genetsko analizo z uporabo tehnik sekvenciranja nove generacije. Pri bolnikih bomo natančno opredelil stopnjo prizadetosti mrežnice in/ali vidnega živca in analizirali uporabnost različnih biomarkerjev. Posvetili se bomo tudi razvoju novih inovativnih metod za kvantitativno oceno vidne funkcije pri bolnikih z zelo slabim vidom. Rezultati bodo pomembno vplivali na načrtovanje preiskav, ki so potrebne za opredelitev ali bolniki ustrezajo vključitvenim kriterijem kliničnih študij ter spremljanje učinka zdravljenja.

V zadnjih 20 letih smo skupaj s skupino Medicinske fakultete pod vodstvom prof. Damjana Glavača in prof. Boruta Peterlina, predstojnika kliničnega inštituta za genetiko UKC Ljubljana izvedli številne raziskovalne projekte, ki so omogočili diagnostiko bolnikom z različnimi genskimi boleznimi in izboljšali poznavanje teh bolezni. V projektu priprave bolnikov na gensko terapijo bo ključnega pomena nadaljnje sodelovanje z raziskovalci teh skupin, tako v analizi do sedaj pridobljenih podatkov in pri pripravi genetsko-klinične baze kot pri diagnostiki novih bolnikov. Z raziskovalci obeh skupin načrtujemo natančno genotipsko klasifikacijo prirojenih bolezni s pomočjo NGS metodologije, medtem ko bomo fenotipsko klasifikacijo izvajali na očesni kliniki. Pričakujemo, da bomo v času trajanja projekta uspeli v gensko terapijo vključiti tudi prve naše bolnike.

Vodja projekta

Dr. Ana Fakin, dr.med., specialistka oftalmologije, FEBO
Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Projekt v celoti financira
Javna agencija za raziskovalno dejavnost
Republike Slovenije.